最新从普通肝素到磺达肝癸钠——肝素类抗凝药物研发历程课件PPT.ppt 76页

'从普通肝素到磺达肝癸钠——肝素类抗凝药物研发历程 FibrinPlateletsRBCs血栓的构成RBCs,redbloodcells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应 正常内皮细胞有强烈抑血作用 静脉系统血栓形成静脉TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主低流速对血小板依赖程度很低 血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主 普通肝素的发现2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell. 肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman 肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright"spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants 肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发挥抗凝作用肝素 只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%) 切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶 不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg) 肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚 普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性 肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点六糖五糖八糖 人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475个步骤人工合成戊糖 人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究 肝素、磺达肝癸钠抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性 肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白G抗体(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7免疫复合物与血小板Fc受体结合血小板减少症血栓免疫复合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系统激活 肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要根据体重调整需要需要不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h鱼精蛋白中和可以部分不可以 Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内ATIII得到充分利用有关磺达肝癸钠浓度(µg/mL)抑制凝血酶产生率(%)10203040506070001.534.567.5治疗剂量范围磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽 肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要根据体重调整需要需要不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h鱼精蛋白中和可以部分不可以 磺达肝癸钠的临床循证过程治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者 Ephesus试验N=1817Pentathlon2000试验N=1584Penthifra试验N=1250Pentamaks试验N=724总的比值比下降比值比下降百分比磺达肝癸钠更好依诺肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.000000000000000001近端深静脉血栓总的比值比下降=57.4%[可信限：72.3-35.6];磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效的比较：荟萃分析Turpieet.al.ArchInternMed2002:162:1833-40 磺达肝癸钠显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著低于其它药物观察到的出血发生率：安卓1.5%，LMWH1.5%(p=NS），UFH4.2%(p<0.05)观察到的住院病人全因死亡率：安卓为0.6%，显著低于LMWH1.1%(p<0.001)和UFH2.2%(p<0.001)ShorrAF,etal.ThrombRes2007;212:17-24.*与所有其它对照药物相比p<0.0001大样本观察性队列研究：03-05509家医院14万例n=12,532n=16,109n=97,827n=18,338 磺达肝癸钠的临床下循证过程治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者 R5daysIVUFH(aPTT1.5-2.5)+OAC(INR2-3)90±7days5days7.5-mgfondaparinux*SC+OAC(INR2-3)PatientswithPE±DVTOpen-label5daysSCenoxaparin(1mg/kgbid)+OAC(INR2-3)RDouble-blindPatientswithDVTPrimaryEfficacyOutcome(3months)FatalPE/unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVTPrincipalSafetyOutcome(initialtreatment)MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed*5mgifbodyweight<50kg10mgifbodyweight>100kgMATISSE系列试验设计 主要疗效终点Fondaparinux(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSEDVT2FatalPE5(0.5%)5(0.5%)NonfatalPEorDVT38(3.5%)40(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE43(3.9%)45(4.1%)-0.15%=3.5%01.5%-1.8%Fondaparinux-LMWH(95%CI)Fondaparinux(n=1,103)UFH(n=1,110)Fondaparinux-UFH(95%CI)MATISSEPE1-1.2%=3.5%00.5%-3.0%FatalPE16(1.5%)15(1.4%)NonfatalPEorDVT26(2.4%)41(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE42(3.8%)56(5.0%)1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004 MATISSEDVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8%3.7%安全性终点MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleedFondaparinuxUFHMATISSEPE11.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5%6.3%1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004 结论FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce-dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome 磺达肝癸钠临床循证过程治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者 NSTEACS患者，胸部不适<24h至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物磺达肝癸钠OASIS5研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划随机分组依诺肝素1mg/kgsc每日2次主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI)安全性：第9天严重出血风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg不用IIb/IIIa抑制剂100U/kgPCI<6h：IV磺达肝癸钠2.5mg不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂PCI>6h：IV磺达肝癸钠2.5mg同时用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂排除年龄<21岁存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次 死亡/心梗/顽固性缺血：第9天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素磺达肝癸钠风险比1.0195%CI0.90-1.13 严重出血：第9天天数累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62p<<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠 出血发生率：第9天结果依诺肝素(%)磺达肝癸钠(%)风险比(95%CI)P值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001严重出血发生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI严重出血发生率1.30.70.54(0.41-0.73)<<0.0001轻微出血发生率3.11.10.35(0.28-0.43)<<0.0001 严重出血：第30天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠 死亡：第30天天数累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依诺肝素磺达肝素 6个月时的死亡天数累计风险比0.00.020.040.06020406080100120140160180风险比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037依诺肝素磺达肝癸钠 死亡或心梗：6个月天数累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180风险比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036依诺肝素磺达肝癸钠 OASIS5研究显示9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无出血526523-3非严重出血3313-20严重出血7938-41共计638574-64180天时死亡例数OASIS5Investigators.NEnglJMed2006 研究期间接受PCI手术并发症30天事件依诺肝素(%)磺达肝癸钠(%)风险比(95%CI)Pvalue随机分组例数30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠状动脉-各种并发症8.69.61.11(0.95-1.30)0.18急性闭塞1.11.51.33(0.86-2.06)0.20血管穿刺处8.13.30.40(0.32-0.50)<<0.0001假性动脉瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血肿4.41.60.35(0.26-0.49)<<0.0001导管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001**对于PCI前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓 OASIS8Objective:comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA/NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding,minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath,MIortargetvesselrevascularisationDesign–FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH:Experimental85U/kgboluswithadditionalbolus(2,000U-4,000U)ifneededLowDoseUFH:Experimental-50U/kgbolusTimelineEstimatedEnrollment:4000StudyStartDate:February2009EstimatedStudyCompletionDate:January2010 OASIS-5结论与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致 12,000STEMI患者<症状出现12h以内入选:ST2mm胸前导联或1mm肢体导联排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12mo.无普通肝素适应症OASIS-6试验设计:随机,双盲,双模拟溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或无再灌注治疗(如来诊时间晚)分层有普通肝素适应症随机随机磺达肝癸钠2.5mg安慰剂磺达肝癸钠2.5mgUFH 主要疗效终点：30天死亡/MI天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008 试验结束时死亡/再梗(3-6个月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029 30天严重出血事件 预设的亚组分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/PlacbetterHazardRatio全部无溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.64.94.318.09.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治疗GRACE危险评分NUFH/PlaceboFondaFondabetter OASIS6结论:与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。严重出血有减少的趋势。疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。3.直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显(30天21%RRR)。5.死亡率明显降低。 总结与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。固定剂量，无监测，无需剂量调整。 谢谢 2.2.1对数与对数运算主讲老师： 复习引入对数换底公式： 对数换底公式：复习引入 (a＞0，a≠1，m＞0，m≠1，N＞0)对数换底公式：复习引入 例1例题与练习 1.已知log23＝a，log37＝b，用a，b表示log4256.例题与练习2.求值练习 两个常用的推论：讲授新课 两个常用的推论：讲授新课 两个常用的推论：讲授新课 两个常用的推论：(a，b＞0且均不为1)．讲授新课 例题与练习例1设log34·log48·log8m＝log416，求m的值. 例2计算例题与练习 例题与练习例3生物机体内碳14的“半衰期”为5730年，湖南长沙马王堆汉墓女尸出土时碳14的残余量约占76.7%，试推算马王堆古墓的年代. 例题与练习例4已知logax＝logac＋b，求x的值. 例题与练习例4已知logax＝logac＋b，求x的值.练习教材P.68练习第4题 课堂小结换底公式及其推论 1．阅读教材P.64-P.69；2．《学案》P.79双基训练.课后作业 思考'