最新SNRI的双通道作用机制带来更好的疗效课件PPT.ppt 36页

'SNRI的双通道作用机制带来更好的疗效 不同神经递质和抑郁症状的关系以及SNRI类的药理机制 SNRI类药作用机制：抑制5-HT和NE再摄取Otherperipheralmediators:5-hydroxytryptamineandpurines.In:Pharmacology,4thedition.RangHP,DaleMMandRitterJM.Edinburgh,UK:HarcourtPublishersLtd,2001:165–176.Noradrenergictransmission.In:Pharmacology,4thedition.RangHP,DaleMMandRitterJM.Edinburgh,UK:HarcourtPublishersLtd,2001:139–163. NE和DA功能水平与特定抑郁症症状NE对前额叶皮层功能的影响类似于U型曲线。NE（和DA）水平低下可导致认知功能损害、注意力不集中和嗜睡。理想NE水平的认知表现和执行功能增强，可表现为工作记忆改善、冲动控制能力增强，注意力、组织和计划能力增强、执行能力和情感整合增强。但是，NE（和DA）功能过强，也会损害认知功能，并产生焦虑。测试任务表现理想状态认知损害注意力不集中嗜睡认知损害焦虑焦虑性精神疾病NEDABlierP,BrileyM.Thenoradrenergicsymptomcluster:clinicalexpressionandneuropharmacology.NeuropsychiatrDisTreat.2011;7(Suppl1):15-20. SNRI比SSRI起效更快，疗效更好 抑郁症对照研究中的SNRI与SSRI疗效StahlSM,etal.SNRIs:theirpharmacology,clinicalefficacy,andtolerabilityincomparisonwithotherclassesofantidepressants.CNSSpectr.2005Sep;10(9):732-47.一项混合分析：文拉法辛75-225mg/d(n=851)；SSRIs(n=748)；一项比较研究：度洛西汀40mg/-80mg/d(n=91)；帕罗西汀20mg/d(n=87)；评价指标文拉法辛†SSRI度洛西汀‡SSRI有效率64%$57%51%40%治愈率45%**35%50%37%评估标准：有效定义为HAMD量表评分与基线比较下降50%；痊愈定义为HAMD量表评分8分；$与SSRI比较p<0.01**与SSRI比较p<0.001 文拉法辛的疗效优于整体SSRI全球范围34项RCT研究的荟萃分析，其中9项研究包含安慰剂对照。文拉法辛（n=4191，平均剂量151mg/d），SSRI（n=3621）。分析结果：文拉法辛整体ITT治愈率比SSRI高5.9%（p<0.001）。在安慰剂对照研究中，SSRI较安慰剂疗效差异为6%，而文拉法辛为13%SSRI的NNT=18，文拉法辛的NNT=17。（NNT=NumbersNeedtoTreat）氟西汀帕罗西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明NemeroffCB,etal.Comprehensiveanalysisofremission(COMPARE)withvenlafaxineversusSSRIs.BiolPsychiatry.2008Feb15;63(4):424-34. Ciprianietal.Lancet2009;373:746–5812种新一代抗抑郁药可接受度的比较研究除艾司西酞普兰外，文拉法辛疗效优于其他SSRI位列于有效性最佳的4种药物的累计概率发表杂志：柳叶刀2009；系统回顾1991年至2007年11月30日期间；进行的117项随机对照试验（共25928例受试者）；所有药物以氟西汀为参照药物进行对比；有效率和可接受度（脱落率）； 文拉法辛比SSRI更快达到治愈研究方法：随机、开放、单盲多中心的重性抑郁障碍治疗研究。研究结论：文拉法辛ER比SSRI更快达到治愈。在180天治疗期内，文拉法辛ER治疗患者的HAMD量表评分明显低于SSRI组（11.7vs13.1，p=0.007）。文拉法辛ER组SSRI组样本n=688n=697（包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林）平均治疗期138.8天135.8天平均剂量129.4mg/d氟西汀42.3mg/d，帕罗西汀35mg/d，西酞普兰30.4mg/d，舍曲林106.2mg/dThaseME,etal.Remissionwithvenlafaxineextendedreleaseorselectiveserotoninreuptakeinhibitorsindepressedpatients:arandomized,open-labelstudy.PrimCareCompanionCNSDisord.2011;13(1). 疼痛可影响抑郁症的治疗效果抑郁症的重要预后指标：抑郁症状的改善程度（HAMD-17量表总分及治疗期间的变化比例）治疗有效率（HAMD-17量表评分与基线比较下降50%）治疗痊愈率（HAMD-17量表评分7分）达到有效（HAMD-17量表评分与基线比较下降50%）的时间相关分析发现，抑郁症严重程度、抑郁症合并的精神和躯体疾病、抑郁症的不典型症状（乏力和疼痛）是影响抑郁症治疗预后的重要因素。HowlandRH,etal.Factorspredictingreducedantidepressantresponse:experiencewiththeSNRIduloxetineinpatientswithmajordepression.AnnClinPsychiatry.2008Oct-Dec;20(4):209-18. 5-HT和NE是重要的疼痛调节递质多种神经递质及化学介质参与疼痛的转换、传导、调节和感知环节。5-HT和NE是参与疼痛下行调节和中枢感知的重要神经递质。作用于5-HT和NE系统的抗抑郁药可有效调节疼痛感觉，并增强下行抑制作用。下行抑制神经元5-HTNE大脑神经元阿片受体的抑制作用脊髓上位脊髓上行通路阿片受体的抑制作用下行通路5-HT能的抑制作用5-HT能的易化作用NE能的抑制作用疼痛的传导/易化通路疼痛的抑制通路 SNRI治疗外周神经痛的效果优于SSRI抗抑郁药治疗外周神经痛的效果比较，TCA治疗2-3个患者能有1个患者获益。SNRI治疗4-5个患者能有1个患者获益，SSRI治疗7个患者能有1个患者获益。抗抑郁药缓解外周神经痛的得一治疗数（NumbersNeededtoTreat，NNT）SørenH.Sindrup,etal.AntidepressantsintheTreatmentofNeuropathicPain.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology2005,96,399–409. 度洛西汀可有效治疗抑郁症伴发的疼痛症状多个国家（加拿大、中国、韩国和巴西）参与的8周开放研究。N=242。经SSRI（西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林）或SNRI（文拉法辛）治疗有效(n=108)或无效(n=85)的患者换用度洛西汀60mg/d或120mg/d治疗4周。无论既往治疗有效或无效的患者，度洛西汀均可显著改善患者抑郁、焦虑和疼痛症状。SagmanD,etal.Attributesofresponseindepressedpatientsswitchedtotreatmentwithduloxetine.IntJClinPract.2011Jan;65(1):73-81.治疗期（周）BPI-SF评分的变化既往治疗有效既往治疗无效组间比较治疗第4周：p<0.001治疗第8周：p=0.042疼痛治疗期（周）HAMD评分的变化既往治疗有效既往治疗无效组间比较：治疗第8周：p<0.001抑郁治疗期（周）HAMA评分的变化既往治疗有效既往治疗无效组间比较治疗第8周：p<0.001焦虑BPI-SF调整后的简明疼痛问卷 SNRI的总体耐受性与SSRI相当 SNRI的总体耐受性与SSRI相当一项混合分析：文拉法辛5-225mg/d(n=851)；SSRIs(n=748)；一项比较研究：度洛西汀80mg/d(n=91)；帕罗西汀20mg/d(n=87)；不良反应文拉法辛(%)SSRI(%)度洛西汀(%)SSRI(%)恶心24182516眩晕/头晕1371710口干128158失眠1110208嗜睡57118出汗108127便秘94914该研究包含度洛西汀40mg/d(n=86)的样本，但由于疗效与安慰剂比较无显著性差异，未纳入耐受性分析。StahlSM,etal.SNRIs:theirpharmacology,clinicalefficacy,andtolerabilityincomparisonwithotherclassesofantidepressants.CNSSpectr.2005Sep;10(9):732-47.SNRI与SSRI对照研究中的不良反应发生率 SNRI对心血管系统的影响较少而轻微体内研究的肾上腺素能活性文拉法辛度洛西汀75mg/d150mg/d225mg/d20mg/d60mg/d80mg/d120mg/d酪胺升压反应-NT+---+/-短期血压变化*++NT-++-直立心率--NT--+/-+卧位心率--NT---+（仅在160mg）血浆NENTNTNT--++给药剂量并不一致，每日一次或每日二次。*短期血压变化包括收缩压和舒张压变化，站立或卧位血压变化。NT未检出，-无，+有，+/-有差异不同研究中不同给药剂量下SNRI药物的外周NE效应（健康受试者）StahlSM,etal.SNRIs:theirpharmacology,clinicalefficacy,andtolerabilityincomparisonwithotherclassesofantidepressants.CNSSpectr.2005Sep;10(9):732-47. SNRI治疗抑郁症可降低心梗风险ScherrerJF,etal.Antidepressantdrugcompliance:reducedriskofMIandmortalityindepressedpatients.AmJMed.2011Apr;124(4):318-24.美国退伍军人就诊资料的回顾性队列分析。样本平均年龄51.5岁，25-80岁。分析结果：与未接受分析药物治疗的抑郁患者相比，SNRI类药与SSRI类药治疗12周均可显著降低心梗患病率。 观点小结：SNRI的双通道作用机制更好的改善抑郁症状SNRI与SSRI相比：起效更快，疗效更好SNRI与SSRI的耐受性相当 D-二聚体的检测及临床意义山西省晋中市第一人民医院心内科 生理学背景人体在形成血栓后纤溶系统迅速激活，组织纤溶酶原激活物结合于纤维蛋白表面，并被活化。活化的组织纤溶酶原激活物转化为纤溶酶，后者降解纤维蛋白和纤维蛋白原为小的片段，即纤维蛋白降解产物。降解产物中其中2个D片段的产物即为D二聚体。 临床意义D二聚体可作为弥漫性血管内凝血和肺栓塞的重要辅助诊断指标。从D二聚体产生的原理可以知道，D二聚体升高意味着体内曾经产生了血栓。但是如果被迅速清除，并不会造成管腔的堵塞，而对现在体内是否存在血栓也不知道。故根据D二聚体升高即诊断为血栓性疾病是错误的。此时仅提示机体处于高凝状态。 临床应用D-二聚体的临床检测主要应用在排除静脉血栓栓塞（VTE）、（深静脉血栓）DVT和（肺栓塞）PE。快速D-二聚体测定已作为DVT诊断的首选项目、早期诊断弥漫性血管内凝血（DIC）较敏感的指标。这对血栓性疾病的诊断，尤其是对于低临床概率的排除性诊断具有重要的意义。 ⑴、DIC（休克、系统感染、外伤、先兆子痫、恶性疾病和烧伤等）的并发症血液在全身微小血管内广泛性凝固，形成以血小板和纤维蛋白为主要成分的微血栓。此过程消耗了大量的血小板和凝血因子，并通过激活途径激活了纤溶系统。微血栓中交联纤维蛋白被纤溶酶降解而产生大量高于正常百倍的D-二聚体。与其他诊断DIC的指标相比较，D-二聚体是唯一直接反映凝血酶和纤溶酶生成的理想指标，诊断DIC的特异性也早于其他指标。 ⑵、深静脉血栓（DVT）的筛查：血浆D-二聚体阴性可排除DVT的可能性。造影证实DVT者D-二聚体100%阳性，可做溶栓治疗和肝素抗凝的用药指导及疗效观察。静脉栓塞是临床上最常见的静脉疾病，临床医生无法仅仅根据其临床症状作出诊断。D-二聚体可反映血栓大小的变化。含量再升高，预示血栓再发生。治疗期间持续较高，提示血栓大小无变化，说明治疗无效。陈旧性血栓D-D不增高。 ⑶、肺栓塞病人（PE）：PE是一种较常见的潜在致命的疾病，尤其多见于血液病、心脏病和外科手术病人。PE临床表现差异极大且缺乏特异性（从无任何表现到猝死）、常规检查无法获得直接证据，加上对该病的认识不足，常造成漏诊或误诊。及时治疗依赖早期诊断。对于呼吸困难、胸闷、咳嗽、咯血，昏厥的患者，尤其是近期有外伤，手术及长途旅行史，既往患有深静脉血栓，应考虑是否存在PE。D-二聚体测定是PE必备的筛查方法，<0.5mg/L可除外PE。D-二聚体测定在急性肺栓塞的筛选中具有重要作用，且操作方法简便、设备要求不高，县市级医院均可开展此项检测。 ⑷、妇科病人及先兆子痫：Trafatter报告204例先兆子痫妇女中79例D-二聚体增高，而88例正常孕妇全正常。该指标对妊高征患者高凝状态的诊断、疗效观察及预后判断有重要意义。D-D检测排除妊娠VTE:随着妊娠期的发展，孕妇的D-D值随之逐渐升高，可高至基础值的3-4倍。若妊娠期发生VTE，干扰D-D排除VTE的有效性。若D-D结果阴性，仍有排除VTE的价值。 ⑸、肝脏疾病：D-二聚体含量明显增高并与肝病的严重程度呈正相关。恶性肿瘤伴有D-二聚体增高，提示血栓形成及栓塞，对于病情判断及治疗有重要意义。 ⑹、血管疾病：不稳定型心绞痛病人比急性心绞痛高、急性心肌梗死（AMI）、脑梗塞溶栓治疗时，D-二聚体增高对指导溶栓治疗很有意义。D-二聚体对于ACS尤其是ST段抬高的心肌梗塞会显著升高，其升高程度与临床预后相关。 ⑺、溶血栓治疗的监测：1.D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。2.在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。 ⑻、交联衍生物D-二聚体水平的影响★血栓的原始大小，这与血栓性疾病的种类有关。一般情况下深静血栓、肺栓塞时的D-二聚体水平一般情况下要比小的血管栓塞要高，例如心梗、脑梗时就比大血管栓塞时低。此外病人的个体差异，体形的大小以及形成血栓的多少均可影响D-二聚体的水平。因此评价二聚体的水平必湏从病人自身治疗前后比更为合适。★纤溶速率亦与D-二聚体水平，及体内有足够的纤溶酶有关。血栓形成时间，肾功正常时，循环中的D-二聚体半衰期约6h；有活跃的纤维蛋白降解和纤溶酶活化；血栓的位置是否被包裹。★特别应注意的是陈旧性血栓时，血中二聚体水平是完全正常的。对于这一点在评价二聚体结果应特别注意。实际上对于一些陈旧血栓病人，血栓的机化后体内不再有更多的D-二聚体片断这一点应该是很容易理解的。 D-二聚体临床应用时应注意的问题D-二聚体是一项阴性排除试验作为一种无创性检查手段，在急性肺栓塞(PE)、深静脉栓塞(DVT)、血管内弥漫性凝血（DIC）排除诊断中有十分重要的价值，它是一项阴性排除试验。在任何情况下D-二聚体测定值大于试剂盒推荐的CutOff值，都不能简单的作为急性肺栓塞、深静脉栓塞、血管内弥漫性凝血的唯一确诊依据，必须结合临床情况综合分析。只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高，比如手术、肿瘤、感染及组织坏死等均可导致D-二聚体升高。 D-二聚体临床应用时应注意的问题在心脑血管疾病（如心肌梗塞、心绞痛、高血压、冠心病、脑梗塞、脑出血等），恶性肿瘤，手术或创伤后，妊高症、先兆子痫，严重感染，肝脏疾病，肾脏疾病，口服避孕药，绝经后激素替代治疗等许多疾病的发生和发展过程中，都有可能引起D-二聚体的升高，结合临床表现和其他检查，选择恰当时机动态监测D-二聚体的变化，可为临床预防血栓形成，病情转归评估等提供有价值的信息。 总结阳性不能诊断，阴性可以除外。是临床筛查血栓性疾病的一个好指标，但不是诊断血栓性疾病的依据。'