最新G蛋白偶联受体介导的信号通路【PPT】课件PPT.ppt 48页

'G蛋白偶联受体介导的信号通路【PPT】 2、G蛋白的概论G蛋白的发现与意义Rodbell(马丁·罗德贝尔)等在20世纪70年代发现跨膜信号传道需要GTP的存在1977年，Gilman吉尔曼发现了G蛋白。1981年，Gilman纯化了G蛋白。1994年，Gilman和Rodbell获医学和生物学诺贝尔奖。 G蛋白分类G蛋白在信号转导中主要有两类:一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典G蛋白或大G蛋白，它们有αβγ三个亚单位为组成，βγ二聚体通过共价键结合结合于膜上起稳定α亚基的作用，而α亚基本身具有GTP酶活性；另一类是存在于不同的细胞部位的小分子量G蛋白，也称为“小G蛋白”，由一条肽链组成，所有G蛋白都是膜蛋白 调控因子(1)鸟苷酸交换因子GEF：促使小G蛋白释放GDP，结合GTP，是正调控因子；(2)GTPase激活蛋白GAP:增强小G蛋白的GTP酶活性，催化GTP水解为GDP，使小G蛋白失活，是负调控因子(3)鸟苷酸解离抑制因子GDI：抑制GTP的水解，维持小G蛋白的活性构象，是正调控因子。 衔接蛋白在信号转导途径中起连接作用的蛋白质。介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白结合，本身没有酶的活性 二、G蛋白偶联受体介导的信号转导途径什么是受体？受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand) 受体功能识别与结合产生相应的生物学效应信号转导受体的功能识别与结合信号转导产生相应的生物学效应 G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPCR)又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区；胞内部分可以与一种能和GDP或GTP结合的蛋白（G蛋白）相互作用。 G蛋白偶联受体是一种与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体；为单体蛋白，GPCR的一级结构含七个跨膜区。 信号转导途径信号传递过程：1、配体与受体结合2、受体活化G蛋白3、G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子4、效应分子改变细胞内信使的含量与分布5、细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达功能。 cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导特征：cAMP浓度升高激活蛋白激酶A（PKA），是激素调控细胞代谢或基因表达的主要途径。基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gs型G蛋白，释放活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷酸环化酶（AC）。腺苷酸环化酶催化ATP合成cAMP。cAMP变构激活细胞质基质PKA。PKA催化关键酶或功能蛋白磷酸化，产生细胞效应。化学信号GPCRGsACcAMPPKA关键酶/功能蛋白细胞效应 Ca离子与蛋白激酶C（PKC）、钙调蛋白依赖性蛋白激酶介导的信号传导基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gq型G蛋白，释放Gqa.GTP。Gqa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的磷脂酶C，催化水解细胞膜内层脂的PIP2，产生DAG和IP3。IP3扩散到内质网表面，与IP3门控Ca离子通道结合，打开Ca通道，使内质网腔Ca离子流出，导致细胞质基质Ca浓度急剧升高；Ca离子与细胞质基质内游离的PKC结合，引导其向细胞膜胞质面转运，并与细胞膜内质层上的DAG结合，彻底激活PKC。PKC催化下游转导蛋白磷酸化，进一步转导信号，最终产生效应。 化学信号Gq磷脂酶CIP3（+DAG）Ca2+通道Ca2+Ca2+-PKCCa2+-DAG-PKC关键酶或功能蛋白细胞效应 G蛋白在医学方面的意义（G蛋白异常与疾病）GPCR介导的信号转导途径异常可见于心血管病、遗传病、肿瘤和传染病霍乱毒素催化G蛋白的α亚基失去GTP酶活性，导致对AC(腺苷酸环化酶)的持续激活，AC分解ATP产生大量的cAMP(细胞第二信使)，使得细胞膜上的离子通道打开，大量的离子和水分都从细胞膜内流到细胞外，形成了大量的脱水症状 使用时，直接删除本页！精品课件，你值得拥有！精品课件，你值得拥有！ 使用时，直接删除本页！精品课件，你值得拥有！精品课件，你值得拥有！ 补充G蛋白按活性分类：兴奋性G蛋白(Gs)、抑制性G蛋白（Gi）DAG(甘油二酯)、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）、PIP2（4,5-二磷酸磷脂酰基醇）、PLC（磷脂酶C）、NAD（1-萘乙酰胺）cAMP环腺苷酸、蛋白质（KD;分子量1KD=1000，D即道尔顿，数值上就等于相对分子量，）GTPase(ase,酶) 肿瘤的治疗高宁梅 综合治疗概念：是根据病人的机体情况，肿瘤的病理类型，侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高肿瘤治愈率、延长生存期，提高病人生活质量。 综合治疗的模式1.手术+辅助治疗的综合治疗模式2.新辅助化疗和/或放疗+手术的综合治疗模式3.以化疗和放疗为主的综合治疗模式4.以化疗为主的治疗模式5.以中医药治疗为主的综合治疗模式 外科治疗肿瘤外科的应用1.用于肿瘤的预防2.用于肿瘤的诊断：细针吸取，针吸活组织检查，切取活检，切除活检，开胸或开腹检查3.用于肿瘤的治疗： 手术治疗手术前的估计：患者情况及肿瘤分期手术适应症根治性手术：姑息性手术：转移癌和复发癌的手术：重建手术：肿瘤急症的外科处理 手术治疗手术适应症：Ⅰ期肿瘤必需积极手术治疗Ⅱ、Ⅲ期也应积极手术治疗Ⅳ期非积极手术适应症 手术治疗根治性手术原则：整块切除原则不切割原则无瘤技术原则 放射治疗概念：是应用放射线来治疗肿瘤的一种方法，简称放疗。60-70%患放射治疗。 放射治疗放射源放射性核素发出的аβγ射线X线治疗机和各种加速器产生的不同能量的X线各类加速器产生的电子束、中子束、质子束等照射方式远距离、近距离放射治疗设备及新技术X线治疗机、60钴治疗机、医用加速器、近距离照射、立体定向放疗、调强适形放射治疗 放射治疗细胞对电离辐射的反应：细胞周期中以M期细胞对放射最敏感，以S期敏感性最低。肿瘤细胞对辐射的反应：1.高度敏感：白血病、淋巴瘤、精原细胞癌、无性细胞瘤等2.中度敏感：鳞癌、鼻咽癌、宫颈癌、食道癌等3.低度敏感：腺癌4.放疗不敏感或放疗抗拒性肿瘤：恶性黑色素瘤、神经系统肿瘤等 放射治疗放射治疗的原则、1.明确诊断2.重视首程治疗3.综合治疗4.制定放疗计划5.辅助治疗原则 放射治疗形式根治性放疗姑息性放疗预防性照射 放射治疗适应症：首选：皮肤癌、鼻咽癌、早期喉癌对放射治疗有效的肿瘤 放射治疗禁忌症：1.严重合并症如心衰、糖尿病等应控制后再放疗；2.WBC<3.0×109/L,PC<80×109/L2.晚期肿瘤恶液质3.放疗中度敏感，原位复发4.放疗中度敏感，有远处转移者相对禁忌5.放疗不敏感，相对禁忌 化学治疗概念：广义的化疗指应用化学药物杀灭体内外病原体或新生物，抑制其生长繁殖的化学治疗过程，狭义的化疗是指应用细胞毒性抗肿瘤药物治疗恶性肿瘤。 化疗化疗的作用：1.化疗可治愈的肿瘤（治愈率在30%以上）：滋养细胞肿瘤、恶性淋巴瘤、睾丸生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、急性白血病、某些儿童肿瘤2.术后辅助化疗可提高治愈率的肿瘤：乳腺癌、大肠癌、卵巢癌3.化疗可以明显延长生存期的肿瘤：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌等4.有疗效但尚未证明可延长生存期的：肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等 化疗化疗药物的分类：1.烷化剂2.抗代谢类3.抗癌抗生素4.植物类抗癌药5.激素类6.其它类 化疗化疗药物给药途径：1.口服给药2.静脉注射3.动脉给药4.腔内给药5.瘤内注射6.外用 化疗化疗的形式：1.根治性化疗一级动力学原理2.辅助化疗3.新辅助化疗4.姑息性化疗5.研究性化疗 化疗适应症：1.首选化疗：急、性白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤2.对化疗敏感的肿瘤：小细胞肺癌、睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤3.已有播散多发转移的实体瘤：卵巢癌、大肠癌等4.肿瘤急症5.癌性胸腔、腹腔、心包腔积液6.乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌术前化疗 化疗7.根治术后辅助化疗：乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、肾母细胞瘤8.动脉内介入可提高疗效的肿瘤：肝癌、肾癌等 化疗禁忌症：1.患者营养状况差，有恶病质，一般状况衰竭，估计生存期小于2月者2.有心肝肾功能障碍者，肾上腺皮质功能不全者3.合并有感染、发热和其他并发症者4.卡氏评分在60分以下者5.婴幼儿尤其是3个月以内或3岁以下者，而肿瘤对化疗不敏感者6.老年患者，年龄 化疗化疗的毒副作用：1.局部毒性：局部刺激与局部组织坏死；静脉炎2.胃肠道反应3.骨髓抑制4.肺损害5.心脏毒性6.脱发7.肝损害8.肾和膀胱损害9.过敏性反应10.神经毒性 生物治疗1.细胞因子：IL-2IFNTNFCSFGM-CSF2.过继性细胞免疫治疗：LAKTIL3.单克隆抗体：美罗华赫赛汀等4.肿瘤疫苗：5.基因治疗 内分泌治疗雄激素治疗乳腺癌雌激素治疗前列腺癌癌孕激素：治疗乳腺癌糖皮质激素血液系统肿瘤 其他治疗介入治疗消融治疗温热治疗中医药治疗'