最新11信客课件PPT.ppt 38页

'11信客 “信客是一种私人职业，不受任何机构管理。这个地方外出谋生的人多了，少不了要带几封平安家信、带一点衣物食品的，方圆几十里又没有邮局，那就用得着信客了。信客要有一点文化，知道各大码头的情形，还要一副强健的筋骨，背得动重重的行李。”“信客为远行者们效力，自己却是最困苦的远行者。一身破衣旧衫，满脸风尘，状如乞丐。” 走近作者余秋雨，生于1946年，浙江余姚人，我国当代著名艺术理论家、文化史学者、散文家。 1、假如信客还活着，也被评为“感动中国”十大人物，请你为信客写一段颁奖辞。2、信客死后，有很多人来吊唁，请你写一段话，作为信客的墓志铭。提示：墓志铭就是对死者生平事迹或品质的概述，语言力求简洁、通畅。试一试，发挥你的最大潜能！ 飞天英雄：费俊龙、聂海胜2005年“感动中国”颁奖辞——谁，能让全世界五分之一的心灵，随着他们的节奏跳动五天五夜？谁，能从前所未有的高度，见证中国实力的飞跃？他们出征苍穹，划出龙的轨迹，升空日行，巡天遥看，他们是中国航天的黄金一代！ 法国作家司汤达的墓志铭活过，爱过，写过。在这里，沉睡着一个伟大的灵魂。不容于尘世，也不要求理解；但我们爱他，并非为了那未尽的事业。尽管路途艰难，他仍坚持；倒下的瞬间，时光就在那一刹停滞。失去了他的高傲他就丧生…… 冯玉祥的墓志铭冯玉祥先生是中国近、现代史上有重大影响的军事家和政治家。平民生，平民活，不讲美，不讲阔。只求为民，只求为国。旧志不懈，守诚守拙。此志不移，誓死抗倭。尽心尽力，我写我说，咬紧牙关，我便是我，努力努力，一点不错。 作业：1、课后阅读余秋雨的有关文章。2、完成课文有关作业。 马班邮路的铁汉：王顺友         孤独是四川省凉山彝族自治州木里藏族自治县投递员王顺友的一种生活常态。每送一次邮件需要半个月，在这段时间里自己跟自己的歌声打交道，跟身边陪伴他的马打交道，这种“孤独”，是让人尊敬的。20年，每年至少330天，在苍凉孤寂的深山峡谷里踯躅独行；20年，步行26万公里，足可重走长征路21回，环绕地球6圈半；20年，没延误一个班期，没丢失一封邮件，投递准确率100%。平凡的工作呈现出一种不平凡的伟大。2005年"感动中国"颁奖辞他朴实的像一块石头，一个人,一匹马，一段世界邮政史上的传奇，他过滩涉水，越岭翻山，用一个人的长征传邮万里，用20年的跋涉飞雪传心，路的尽头还有路，山的那边还是山，近邻尚得百里远，世上最亲邮递员。 信客之墓志铭：三十年信客生涯，风尘苦旅，奔波于家乡与上海之间，艰辛倍尝，传递两地亲人信物。为人兢兢业业，任劳任怨，恪尽职守，诚信无私，宽容厚道。执教小学，阅历丰富，为人师表，工作出色，桃李芬芳。思想敬重，众口传颂，立此墓碑，永志纪念。 俄国诗人普希金：这儿埋葬着普希金，他和年青的缪斯（Myza诗神），爱情和懒惰，共同消磨了愉快的一生。他没有做过什么善事－－可是在心灵上，却实实在在是个好人。法国作家司汤达：活过，爱过，写过。在这里,沉睡着一个伟大的灵魂。不容于尘世,也不要求理解;但我们爱他,并非为了那未竟的事业。尽管路途艰难,他仍坚持;倒下的瞬间,时光就在那一刹停滞。失去了他的高傲他就丧生;... 先写老信客，实际上说明了信客这一职业的两个特点：一是路途艰苦；二是强调职业道德──“就在一个信字”，而且这个“信”字要做到一丝不苟的地步。老信客既以自己的丰富经历，给年轻信客以具体切实的指点，他的惨痛的教训，又时时警醒着年轻信客。这些，都促使年轻信客迅速成为可以信赖的信客。1．作者在写信客之前，为什么先写一个老信客？ 重点写了两个事迹，一是概括写遇到谋生者客死他乡，信客充当代理人的事迹，二是具体写一次遭人诬陷。这些都说明信客职务的凶险和信客仁义热心、任劳任怨、宽以待人、善良厚道的品性。2．作者重点写了信客什么事迹？为什么重点写？ 因为信客理解老信客，同情他，敬重他，感激他。3．信客为什么留下遗愿，死后要与老信客葬在一起？ 生物制品非临床评价主要考虑生物制品安全性担忧的性质和来源受试物质量要求相关动物种属/模型的选择动物数量/给药剂量确定免疫原性 生物制品安全性担忧的性质和来源药理作用的放大或延伸免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应杂质或污染物所致的相关毒性 安全性担忧来源生物制品本身活性成分和产品相关蛋白杂质工艺相关产品相关环境污染*理化性质和生物活性与产品本身相似，可作为产品相关蛋白而不是杂质来对待 杂质明细工艺相关：宿主细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、抗生素或其他培养基成分等）纯化等工艺产生的杂质（酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）产品相关杂质：产品肽链的截短或延长形式、修饰形式（去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化等）、聚合体、多聚体等环境污染杂质：细菌内毒素、可能携带的病毒和有害微生物等宿主细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）的污染 受试物质量要求杂质处理：通过纯化过程去除（质控解决），不是为其质量控制建立一套非临床的试验方案以下情况须证明与受试物可比性1.采用新工艺2.改进制备工艺3.产品及其处方出现重大改变时，证明可比性-1.基于生化和生物学特征(如鉴别、纯度、稳定性和效价)，2.特殊情况需要增加其它试验(如药代动力学、药效学和/或安全性试验)来阐明所用方法的科学合理性 相关动物种属/模型的选择相关动物种属不能按标准毒性试验采用常规动物(如大鼠和犬)受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达,能够产生药理活性对生物制品的生物学反应能模拟人体反应 相关动物种属确定免疫化学功能试验种属间的药理活性：体外亲合力试验、传统的竞争结合试验或细胞功能试验 用于单克隆抗体试验的相关动物要求：1.应能表达所预期的抗原表位2.并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应性注：若能满足第二条，即使不表达相应抗原表位，也可以用于毒性评价目的：评价其与抗原决定族结合能力与非预期组织交叉反应所致毒性的能力 动物种属选择一般应包括两种相关动物种属尽量避免不相关动物种属的毒性试验特例1（一种相关动物）：1.只能确定一种相关动物种属2.该生物制品的生物学活性已十分了解3.两种动物的短期毒性试验结果类似时，随后的长期毒性试验可能仍有理由使用一种动物特例2（无相关动物种属）： 1.使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白进行安全性研究2.如不能应用转基因动物模型或同系蛋白时，可考虑采用一种动物进行有限的毒性试验如包括心血管和呼吸等重要功能指标的长期毒性试验（也称重复给药毒性试验） 动物数量/给药剂量确定动物数量：一定动物数量1.少—观察不到相应毒性2.灵长类-增加观察的次数和延长观察时间给药途径：与临床相同若受到生物利用度、给药途径、动物大小或生理状态等限制，采用与临床不同的给药途径也可被接受剂量设置：反映剂量-毒性反应关系一些毒性很小产品：提供剂量选择以及与预计人体暴露量倍数（安全范围）的合理性 免疫原性长期毒性试验,给药期间应检测抗体检出抗体（即使是中和抗体）不能单独作为提前终止非临床安全试验或改变试验设定观察期限的标准（除非免疫反应中和或消除了生物制品的药理和/或毒理作用）在动物中诱导了抗体形成（豚鼠过敏）并不能预示在人体可能产生抗体1.人体可能产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用2.人体很少发生对重组蛋白的严重过敏反应非人灵长类作为一个良好的模型可预示多种重组蛋白在人体的相关免疫原性 非临床安全评价的主要内容和具体要求生物活性测定/药效学试验-体外测定法测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用单克隆抗体----抗体的免疫学性质（抗原特异性、补体结合、交叉反应和/或对人非靶组织的毒性）一般药理学试验—潜在、非预期的药理作用心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统可以单独进行，也可以结合其它毒性试验同时进行动物模型：合适动物模型、离体器官、其它非整体动物的试验系统 急性毒性试验剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量—反应关系可结合在一般药理学或模型动物药效学试验中进行长期毒性试验给药途径和方案：充分考虑临床拟用途径或用药暴露情况设计恢复期：1.毒性可逆性、潜在的药理/毒性反应加剧、潜在的延迟毒性2.药理/毒理作用持续时间较长，恢复期的观察期限应延长长毒期限：临床疗程和适应症情况 1.大多数生物制品的动物给药期限为1-3个月2.对于计划短期使用(如7天以内)以及治疗紧急危及生命疾病的生物制品，一个月重复给药试验可以支持其临床试验以及上市批准3.对拟用于慢性适应症的生物制品，一般给药期限为6个月免疫原性/毒性试验–怎么做？1.常规的阶梯式试验方法或标准试验组合并不被推荐用于生物制品的免疫毒性评价2.免疫抑制和免疫刺激反应是值得关注的免疫毒性3.免疫指标，包括血液学（含白细胞分类）、详细的免疫器官组织病理学检查和淋巴器官称重 生殖毒性试验1.某些涉及潜在发育免疫毒性的担忧时（某些有长效免疫作用的单克隆抗体），应对试验设计进行修改，以评价对新生动物免疫功能的影响2.某些特殊类型的化合物(如干扰素，其唯一相关动物种属为非人灵长类动物)的潜在生殖毒性可能已有大量的文献资料-无必要进行正规的生殖毒性试验遗传毒性试验不需要进行这些试验(这类物质一般不会直接与DNA或其他染色体物质发生相互作用)某些可能致癌生物制品--此时可能需要开发替代的体内或外模型来评价该相关毒性 致癌性试验标准致癌性试验一般不适用于生物制品评价明显致癌性担忧（如有促进细胞异常增生的倾向）如下：1）生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。 局部耐受性试验应对拟上市制剂进行局部耐受性试验在某些已证明合理的情况下，对具有代表性的处方制剂进行试验是可行的急性或长期毒性试验中进行评价 药代动力学/毒代动力学试验试图评价物料平衡的常规试验的价值不大应注意中和抗体的存在（重复给药或单剂量给药时动力学参数特征的改变）当使用放射性标记蛋白时，要显示放射标记的受试物质仍保持了与非标记受试物相当的活性和生物学性质 生物制品代谢的预期结果是降解成为小肽和各种氨酸（已有了解）一般不需要进行经典的生物转化试验，应了解生物制品在生物基质(如血浆、血清、脑脊髓液)中的行为以及其与结合蛋白的可能影响'